西湖大學(xué)周強實驗室再次取得重大突破。

北京時間2月21日凌晨，周強研究團隊在論文預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv再次發(fā)文，報道新冠病毒表面S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與細胞表面受體ACE2全長蛋白的復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭開了新冠病毒入侵人體細胞的神秘面紗。

就在2天前，該團隊剛剛在bioRxiv上首次發(fā)布了新冠病毒受體ACE2全長結(jié)構(gòu)。

這兩篇預(yù)印本論文的第一作者為西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后鄢仁鴻，通訊作者為西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員周強。第一單位和通訊單位均為西湖大學(xué)浙江省結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究重點實驗室。這也是西湖大學(xué)承擔(dān)的浙江省“新型冠狀病毒肺炎防治應(yīng)急攻關(guān)項目”取得的重要成果，得到浙江省、杭州市相關(guān)部門和西湖區(qū)的大力支持。

侵入——

病毒“劫持”人體蛋白

ACE2中文名稱“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2”。它作為膜蛋白，廣泛存在于人體的肺、心臟、腎臟和腸道的細胞中，控制人體血壓平衡。S蛋白則存在于冠狀病毒的刺突之上。SARS病毒和新冠病毒均屬于冠狀病毒。

新冠病毒S蛋白有如“強盜”，會“劫持”ACE2作為“人質(zhì)”。

疫情爆發(fā)后，武漢病毒研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，新冠病毒和SARS病毒一樣，也是通過識別ACE2進入人體細胞的。ACE2作為病毒的受體，是新冠病毒侵入人體的關(guān)鍵。

西湖大學(xué)特聘研究員陶亮進一步比喻：“我們可以把人的身體比喻成一個房屋。ACE2就像是房屋的‘門把手’。在新冠病毒侵入人體的過程中，S蛋白通過抓住‘門把手’，便打開了進入人體細胞的大門?！?/p>

最近美國得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的研究團隊展示了新冠病毒的S蛋白全長結(jié)構(gòu)。

然而，ACE2到底在細胞膜上是以什么狀態(tài)存在？新冠病毒對比SARS病毒與ACE2結(jié)合有何異同？

要解答這些問題，僅解析“敵人”的相貌還遠遠不夠。

聚焦——

看清“敵我”，百戰(zhàn)不殆

要想百戰(zhàn)不殆，知彼，也需知己?？辞宕嬖谟谌梭w內(nèi)的ACE2的完整蛋白結(jié)構(gòu)，就看清了自己。

獲得ACE2的全長蛋白結(jié)構(gòu)，因而也是研究團隊攻堅的第一步。

ACE2難以在體外穩(wěn)定獲得。周強以及鄢仁鴻在大量的文獻中發(fā)現(xiàn)，ACE2與腸道內(nèi)的一個氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白B0AT1可以形成復(fù)合物。經(jīng)試驗，他們獲取了ACE2與B0AT1優(yōu)質(zhì)穩(wěn)定的復(fù)合物，從而取得了ACE2的全長蛋白結(jié)構(gòu)。

基礎(chǔ)科學(xué)的成果并非一蹴而就。過去兩年，周強實驗室一直在研究人源氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白，他們鎖定了數(shù)種目標(biāo)蛋白，ACE2就是其中一種。而后，新冠肺炎疫情爆發(fā)，周強團隊迅速將ACE2研究工作的優(yōu)先級提升，以最快速度取得研究成果，為后續(xù)藥物設(shè)計和研發(fā)提供關(guān)鍵信息。

通過分析ACE2的全長蛋白結(jié)構(gòu)，周強實驗室發(fā)現(xiàn)ACE2以二聚體形式存在，同時具有開放和關(guān)閉兩種構(gòu)象變化，但兩種構(gòu)象均含有與新冠病毒的相互識別界面。

“總體而言，ACE2全長結(jié)構(gòu)的解析，將有助于理解冠狀病毒進入靶細胞的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和功能特征，對發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化阻斷進入細胞的抑制劑有重要作用”，清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心主任張林琦教授說。

推進——

復(fù)原病毒“開門”一刻

有了ACE2全長蛋白結(jié)構(gòu)，周強實驗室進而解析了全長ACE2與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合域的復(fù)合結(jié)構(gòu)。

本端記者在周強實驗室的電腦上，看見到了最新獲取的復(fù)合結(jié)構(gòu)界面圖。隨著鼠標(biāo)的拖動，圖片展示出不同角度的三維透視效果。

“它相當(dāng)于全方位展示了新冠病毒S蛋白握住‘門把手’那一刻時，病毒和ACE2的狀態(tài)?！敝軓娬f。

那么，這次解析出來的復(fù)合物結(jié)構(gòu)上透露了什么？

周強實驗室研究團隊發(fā)現(xiàn)，新冠病毒的S蛋白看似一座橋橫跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，緊緊抓住ACE2。這一點與SARS病毒侵入的樣子很相似。

而且，新冠病毒S蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與SARS病毒的序列也非常像，相似性達到82%。但進一步分析又發(fā)現(xiàn)，對比SARS與ACE2的相互作用，新冠病毒S蛋白與ACE2結(jié)合的氨基酸殘基中，有一部分發(fā)生了較大改變。

“這也許可以解釋為什么新冠病毒和SARS病毒與ACE2的結(jié)合能力不一樣。這種結(jié)合能力可能影響了病毒的傳染力?！辈贿^，影響究竟是增強還是減弱，周強表示，還需要通過其他實驗手段驗證。

作用——

為藥物設(shè)計提供有力幫助

科研要知其然，也要知其所以然。獲取病毒“開門”一刻，并對此進行分析，將對防疫抗疫產(chǎn)生重要意義。

“知道鎖孔長啥樣，然后照這個配鑰匙。不然就要用無數(shù)個鑰匙去試哪個可以開門?！?一位網(wǎng)友曾如此評價這項研究的價值。

換言之，看清了“鎖孔”，就可找到一個匹配的“盾牌”堵住它。人體的大門也就不會被病毒打開。

此前有研究顯示：每個冠狀病毒的S蛋白上，約有1300多個氨基酸。新冠病毒S蛋白上，有300多個氨基酸負責(zé)與ACE2相互作用。相當(dāng)于這些氨基酸共同握著能夠打開人體大門的鑰匙。

有沒有可能模擬一種蛋白，不是病毒，又能把受體先飽和住，從而阻攔病毒與受體的相互作用？有沒有可能把受體與病毒結(jié)合的表面進行優(yōu)化，并且把它轉(zhuǎn)移到某個抗體的骨架上，從而設(shè)計出更加強有力的綜合抗體，作為抑制病毒的手段？

“理解了新冠病毒侵染細胞的機理，就是希望為藥物設(shè)計提供有力的幫助?！敝軓娬J為，在解析全長ACE2與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合域的復(fù)合結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，許多進一步的探索都將有了一些方向。

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